“精码”玉堂：龟分枝杆菌病误诊为结核病和麻风病误诊为非结核分枝杆菌病2例病例分析

        入院查体：体温36.6℃，脉搏80 次/min，呼吸20次/min，血压120/70mmHg，颌下扪及数个肿大淋巴结，最大为2cm×1cm，心肺无异常。入院诊断：药物性肝损伤，颌下淋巴结结核。入院后处理：2020年4月胸部CT示右肺中叶可见少量星状、斑片状阴影；痰涂片显微镜检查AFB（+），血常规三系无异常；护肝降酶治疗后2020年5月17日复查肝功能恢复正常并办理出院。出院诊断：药物性肝损伤， 颌下淋巴结结核，肺结核涂（+）初治。出院后继续口服抗结核治疗（方案：3H+Rft+E+Lfx/9H+Rft+E，Rft，利福喷丁胶囊，Lfx，左氧氟沙星；剂量与用法：H 0.3g/片，1次/d，Rft 0.45g/片，2次/周，E 0.75g/片，1次/d，Lfx 0.5g/片，1次/d）。

        2020年6月8日双侧颈部淋巴结彩超示：双侧颈部可探及数个低回声结节影，右侧多位于Ⅱ区，较大者大小约19.7mm×7.3mm，边界清晰，淋巴门结构清晰；右侧面部皮下可探及两个不均质低回声，较大者距离皮下4.7mm，大小7.9mm×7.1mm，形态不规则，边界不清晰，其内未探及明显血流信号。左侧多位于Ⅰ、Ⅱ区，较大者大小14.1mm×12.3mm，边界清晰，淋巴结构不清晰，可见条状血流信号；左侧面部距离皮下3.8mm处可探及一个大小约22.7mm×15.3mm的不均质低回声。胸部CT示右肺中叶少量星状影，纵隔内未见增大的淋巴结，双侧未见胸腔积液及胸膜增厚，与2020年4月比较右肺病变无明显变化。

        2020年8月23日行颌下淋巴结切除术，术后愈合好，加用吡嗪酰胺。2020年9月再次出现乏力、纳差，入院实验室检测谷丙转氨酶392U/L、谷草转氨酶404U/L。经过护肝等治疗后肝功能恢复正常出院，予H+Rft+E+Lfx抗结核，双环醇25mg/片，3次/d继续护肝。2020年11月3日颈部彩超示双侧颈部可探及数个低回声结节影，右侧位于面部、Ⅱ区，较大者大小16.7mm×5.9mm，边界清晰，淋巴结构清晰，颈部Ⅱ区皮下可探及一个大小约14.6mm×14.3mm，混合性回声，形态不规则，边界不清，内为无回声与减弱回声间杂，其内未探及明显血流信号。左侧颈部病灶多位于Ⅰ、Ⅱ区，较大者位于Ⅱ区，大小约11.1mm×4.1mm，边界清晰，淋巴门结构清晰；内可见条状血流信号，左侧面部及颌下皮下组织层次较紊乱，见不规则的条形无回声间杂，未见明显异常包块图形。2020年11月24日胸部CT示右肺中叶可见少量星状影，边界清楚，纵隔内未见增大的淋巴结，双侧未见胸腔积液及胸膜增厚，与2020年6月比较，无明显变化。后续痰培养显示分枝杆菌阳性，MPB64抗原检测阴性，NTM阳性，对丙硫异烟胺、克拉霉素（Clr）和利奈唑胺（Lzd）敏感，其余耐药。2021年1月8日彩超探查发现双侧颈部数个低回声结节影，右侧位于Ⅱ区，较大者18.1mm×7.2mm，边界清晰，右侧颈部颌下距皮肤4mm处可探及一个大小20mm×17.4mm混合性回声，形态欠规则，边界欠清，内为低回声间稍强回声，未探及明显血流信号。左侧多位于Ⅱ、Ⅲ区，较大者位于Ⅱ区，大小为14.4mm×6.7mm，边界清晰，内可见条状血流信号。

        2021年1月痰NTM菌种鉴定确定为龟分枝杆菌脓肿亚种。药物敏感试验显示对克拉霉素（Clr）-阿奇霉素-头孢西丁-莫西沙星（Mfx）-利奈唑胺（Lzd）-阿米卡星敏感；对利福平-加替沙星-米诺环素-利福布丁中介；对亚胺培南西司他丁钠-异烟肼-磺胺甲唑-乙胺丁醇耐药，遂更改治疗方案为Mfx-Lzd-Clr。2021年3月彩超示双侧颌下、左侧颈内静脉上中下组及双侧颈后三角区可见多发小结节样软组织密度影。CT颈部平扫示病灶呈等密度，内部密度欠均匀，与邻近软组织分界较清。胸部CT示右肺中叶少量星状影，边界清楚，纵隔内未见淋巴结增大，双侧未见胸腔积液，胸膜未增厚，病灶好转。2021年4月患者颈淋巴结继续增大，行第2次手术切除增大的淋巴结，愈合后出院。

        泉州市第一人民医院报告淋巴活检显示肉芽肿性炎伴中心小脓肿形成，抗酸染色（－）；左手浅表皮皮肤活检示表皮未见明显改变，真皮层以皮肤附属其周围为主的肉芽肿炎性改变伴坏死，2次皮肤组织抗酸染色3+～4+，骨髓活检示组织增生明显活跃，粒系增生明显活跃。初步诊断：发热、皮疹、淋巴结肿大，感染可能性大，考虑NTM病。予以“头孢曲松、多西环素”经验性治疗5d，然后改为“头孢西丁、克拉霉素、阿米卡星”治疗9d。复查白细胞总数和中心粒细胞比例下降，上肢结节样皮疹部分消退，考虑药物性皮炎，采用“克拉霉素、阿米卡星、莫西沙星和利福喷丁胶囊”进行治疗，病情缓解，但发热无好转。转诊至我院急诊科后，头颅CT未见明显异常。腹部增强CT示肝内小囊肿，右肾小结石，双侧腹股沟多发肿大淋巴结。胸部CT示两肺细支气管炎表现伴多发结节，考虑增殖灶，左肺上叶尖后段和右肺下叶可见纤维灶，双侧腋窝淋巴结肿大。急诊予“布洛芬混悬液退热、补液等”治疗后仍反复发热，再次考虑NTM病，不排除麻风分枝杆菌感染；转至感染科，查体并完善检查，予“利福喷丁、亚胺培南西司他丁、利奈唑胺、阿米卡星、阿奇霉素”联合经验性抗NTM治疗。

        2021年3月25日进行皮肤结节活检显示表皮角化过度伴毛囊角栓，真皮全层及皮下脂肪内可见散在或团块状淋巴细胞及组织细胞浸润，有大量泡沫化组织细胞，抗酸染色见大量抗酸杆菌，过碘酸-雪夫（pexiodic acid-schiff，PAS）染色(-)，病理诊断“符合麻风组织像”(图1)。外送皮肤组织二代基因组测序（next generation sequencing，NGS）示麻风分枝杆菌+，血液NGS检测均阴性，明确诊断为麻风病，遂于2021年3月25日开始停用上述抗生素。考虑该患者麻风反应重，予地塞米松减轻麻风反应，剂量分别为：3月25日15mg，3月26日15mg，3月27日10mg，3月29日10mg。2021年3月25日晚患者体温恢复正常，之后未再发热，症状明显好转，复查肝功能：白蛋白（albumin，ALB）上升，白细胞及中性粒细胞比例下降，病情稳定。遂以利福平+氨苯砜+氯法齐明联合治疗，回当地属地化管理。出院诊断：麻风病（瘤型Ⅱ型麻风反应），低蛋白血症。

        非结核分枝杆菌是自然界中一种常见的菌类，存在于自然环境中，一般为条件致病菌，流行病学调查显示NTM-PD中女性患病率明显高于男性，并以老年人居多；大多数患者并存多种基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺病、肺结核和肺泡蛋白沉着症等。此外NTM-PD也是HIV感染的常见并发症。NTM-PD临床表现酷似TB，其典型影像学表现为小叶中心结节影与支气管扩张影，痰抗酸染色涂片检查阳性，病理组织学改变类似结核病，但NTM-PD主要以类上皮细胞肉芽肿改变多见，无明显干酪样坏死，胶原纤维增生且多呈现玻璃样变。在无菌种鉴定结果的情况下，易长期误诊为TB。目前只有通过分枝杆菌培养菌型可鉴别。

        麻风是由麻风分枝杆菌导致，主要通过气溶胶传播，常发生于家庭密切接触后的获得性感染，目前仍然流行于世界各地。据统计，过去10年间全球约有22万新发麻风病病例，麻风的临床表现依赖于感染时患者的免疫状态和疾病的病程，影响皮肤和外周神经，可导致残疾和边缘化。由于麻风分枝杆菌无法在人工介质中培养，作为唯一能进入周围神经组织的抗酸杆菌，麻风病诊断是基于临床表现或AFB涂片，皮肤AFB涂片阳性或者皮肤活检可确诊。麻风病的治疗根据患者含菌量多少主要有两种治疗方案，但麻风病患者延长糖皮质激素使用是TB的危险因素，利福平治疗麻风有可能继发耐药结核病。

        Gomes等]研发了不含苯酚的GASMoC这一新方法检测标本中的AFB，但AFB涂片显微镜检测仍是全球大多数地区诊断结核病的主要诊断技术，其敏感度仅38.8%，特异度96.7%，阳性提示可能是结核，无法与麻风分枝杆菌和非结核分枝杆菌鉴别。此外，目前中国麻风病处于低流行状态，许多临床医生对麻风病知识储备不足，缺乏认识。麻风病患者无皮损时容易漏诊误诊，因此对于神经损伤症状进展显著，皮损不明显及皮肤活检等侵入性较低的检查结果不确定的患者，建议进行神经活检。

        病例1最终诊断为龟分枝杆菌病，病灶侵犯肺部和颈部淋巴结，误诊长达10个月，其原因主要是颈部淋巴结肿大影像学提示“符合结核病”的环形强化征，术后淋巴结病理提示“类似结核病的肉芽肿性炎”，导致出现“淋巴结结核”的误诊。此外胸部CT提示肺部少许阴影，痰AFB涂片显微镜检查阳性即直接判定肺结核，未进一步进行痰结核分枝杆菌培阳和鉴定。病例2多次转诊，由于医师对麻风病诊断不熟悉，未经皮肤组织病理和NGS双重证实，按照NTM进行经验性治疗，造成病情延误，AFB阳性并出现皮疹后误以为药物所致，误诊为NTM感染。

        总之，本文2例误诊误治病例给患者带来痛苦，增加了经济、心理负担，加上多种药物的联合使用，增加了药物性损伤，并可能导致耐药发生。故各种临床标本涂片显微镜下检出AFB，需结合临床表现、影像学、组织或细胞病理学特点，及时进行细菌学培养鉴定，尤其细菌学基因组学等分子生物学新技术排除结核病、NTM病或麻风可能，避免漏诊误诊误治。临床医生采用NGS也实现了快速鉴定麻风分枝杆菌，采用聚合酶链反应技术快速鉴定龟分枝杆菌，为精准治疗奠定了基础。